|
ДокладыРазработка гетероциклических соединений, способных препятствовать фибриллообразованию β-амилоидного пептидаИнститут биологического приборостроения с опытным производством РАН –обособленное подразделение ФИЦ ПНЦБИ РАН, 1Россия, 142290, Московская область, г.о. Серпухов, г. Пущино, ул. Институтская, д.7, Тел.: +7 (4967) 33-0522, E-mail: ealitus@gmail.com 2Кафедра органической химии и технологий, Кубанский государственный университет, Россия, 350040 Краснодар, Ставропольская улица, д.149 Низкомолекулярные гетероциклические соединения в доклинических исследованиях показали наличие терапевтического потенциала в отношении болезни Альцгеймера (БА) благодаря их способности ингибировать ранние стадии агрегации β-амилоидного пептида (Aβ). Наша работа посвящена поиску оригинальных производных никотинонитрила для разработки новых средств терапии и профилактики БА за счет препятствования мультимеризации Aβ. Оценки методом молекулярного докинга свободных энергий взаимодействия двух родоначальных молекулярных каркасов этого класса соединений, пиридо-1,2,4-триазина (П124) и пиридо-1,3,5-триазина (П135), с мономерной формой Аβ составили –6,4 и –6,3, а с протофибриллярной −8,2 и −8,4 ккал/моль, соответственно. В результате подбора заместителей различной природы, зарекомендовавших себя в рациональном дизайне низкомолекулярных лекарственных препаратов в качестве функционально перспективных и низкотоксичных (алкильные, гидроксильные, эфирные, ароматические, атомы галогенов, алкиламины), составлена панель кандидатных соединений, состоящая из 20 производных П124 и П135 (Der). Проведена оптимизация их геометрии в силовом поле ММ2, вычислены молекулярные и физико-химические характеристики кандидатов. Методом молекулярного докинга оценены свободные энергии образования комплексов Der с мономерной и протофибриллярной формами Aβ. Установлено, что введение некоторых заместителей снижает свободную энергию комплексов с мономерной формой Aβ по сравнению с родоначальными молекулярными каркасами вплоть до –9 ккал/моль. Предсказано, что свободные энергии взаимодействия Der с протофибриллярным Aβ на 2–3 ккал/моль ниже энергий связывания этих же кандидатов с мономерным Aβ. При этом наблюдается корреляция энергий взаимодействия с такими структурными параметрами кандидатов, как объем молекулы, ее гибкость и растворимость в воде. Наиболее перспективные кандидатные соединения подлежат дальнейшей экспериментальной проверке их способности ингибировать мультимеризацию Aβ в условиях in vitro.
|
