|
PresentationsInvestigation of conformational transitions of K-Ras(G12D) and K-Ras(G12C) in complex with YK-8S, a novel covalent inhibitor of oncogenic K-RAS formsLomonosov Moscow State University, Faculty of Chemistry, Leninskie Gory, 1, Building 3, Moscow, Russia; ma05ria@mai.ru K-Ras относится к семейству малыx G-белков RAS и является одним из наиболее часто мутирующих в опухолях [1]. Молекула YK-8S одновременно ковалентно модифи-цирует K-Ras(G12D) и K-Ras(G12C) с эффективностью 76 % и 100 % соответственно при сохранении активности белка дикого типа. В обоих случаях образуется строго один кова-лентный аддукт, что свидетельствует о высокой специфичности связывания [1]. Рис. 1. Одновременное нацеливание на K-Ras(G12D) и K-Ras(G12C) c использованием настраиваемых оксирановых электрофилов [1] Для изучения причин образования строго одного ковалентного аддукта для различ-ных мутантов K-Ras проведена молекулярная динамика (МД). В результате геометриче-ского и кластаризационного анализа конформационных переходов в МД траектории ото-браны кадры, в которых возможна атака по обоим атомам углерода. Эти состояния ис-пользованы как стартовые для расчётов МД траекторий с комбинированными потенциа-лами квантовой механики/молекулярной механики(КМ/ММ). Для системы K-Ras(G12D)–YK-8S устойчивую реакционно-способную геометрию сохраняют только кадры, соответствующие атаке по 2-ому атому углерода оксиранового кольца, что обусловлено формированием водородных связей между аминокислотными остатками 11–13, YK-8S и гуанозиндифосфатом (ГДФ). В системе K-Ras(G12C)–YK-8S МД- и КМ/ММ-расчёты указывают на возможность реакции по обоим атомам углерода оксирана, однако анализ индексов Фукуи и геометрических параметров показывает пре-имущество пути по 1-ой позиции: ориентация тиольной группы в раствор облегчает нук-леофильную атаку и отщепление протона. Напротив, атака цистеина по 2-ой позиции и перенос протона затруднены наличием водородных связей с YK-8S и водой, координи-рующей Mg²⁺ и β-фосфат ГДФ. Для подтверждения вывода требуется расчёт энергетиче-ских профилей реакции.
Литература 1. Z. Yu, et al. Simultaneous covalent modification of K-Ras(G12D) and K-Ras(G12C) with tunable oxirane electrophiles // J. Med. Chem. V.66 (2023) P.11024–11037.
|
