|
ДокладыИспользование метода анализа нормальных мод для изучения механизмов действия ингибиторов динамики микротрубочекЦентр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, Россия, 109029, Москва, ул. Средняя Калитниковская, д. 30; Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, Россия, 119991, Москва, Ленинские горы 1, стр. 12, +7(495)9390289, xbgth@yandex.ru Работа нацелена на изучение действия ингибиторов динамики микротрубочек – таксола, винбластина и колхицина. Каждое из этих веществ имеет свой конкретный механизм ингибирования пролиферации клеток. Считается, что колхицин "вклинивается" в тубулины между двумя мономерами, тем самым затрудняя встраивание димеров тубулина в решетку микротрубочки и таким образом препятствуя ее сборке. Винбластин предположительно действует в некоторой степени аналогично, однако, связывается между соседними димерами тубулина внутри протофиламентов. Таксол же связывается с внутренней стороны микротрубочки, и, вероятно, аллостерически влияет на конформацию тубулина, ингибируя так называемые «катастрофы» – переключения микротрубочек от фазы роста к фазе укорочения. Несмотря на вышеозвученные гипотезы о механизмах работы трех основных классов тубулиновых ингибиторов, их конкретные эффекты на механику и энергетику тубулинов остаются плохо изученными. Мы используем ранее разработанные нами подходы [1] для изучения подвижности протофиламентов тубулина в комплексах с изучаемыми веществами на основе методов анализа нормальных мод (NMA), гауссовой сетевой модели (GNM), анизотропной сетевой модели (АNM), принципиальных компонент (PCA). Выделяются наиболее вероятные направления изгибов протофиламентов и оценивается их изгибная жесткость. Этот анализ позволяет установить взаимосвязь между конформационными изменениями тубулинов при связывании с низкомолекулярными лигандами и механическими характеристиками тубулиновых протофиламентов, влияющими на стабильность состоящих из них микротрубочек. Работа выполнена с использованием оборудования Центра коллективного пользования сверхвысокопроизводительными вычислительными ресурсами МГУ имени М.В. Ломоносова при поддержке грантом РНФ, проект № 22-74-00119.
Литература
1. Fedorov V. A., et al. Mechanical properties of tubulin intra- and inter-dimer interfaces and their implications for microtubule dynamic instability // PLoS Computational Biology 15, 8, 2019. e1007327
|
