|
ДокладыИсследование влияния таксола на конформационную подвижность белка тубулина методами молекулярной динамикиЦентр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, Россия, 119334, Москва, ул. Косыгина, 4. 1Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, биологический ф-т, кафедра биофизики, Россия, 119991, Москва, Ленинские горы 1, стр. 12, +7(495)9390289 Микротрубочки – белковые полимеры, как правило, состоящие 13 протофиламентов белка тубулина, необходимые для транспорта, подвижности, деления и поддержания структуры клеток. Микротрубочки обладают свойством динамической нестабильности, т.е. способны самопроизвольно переключаться между фазами полимеризации и деполимеризации. На переход между этими фазами влияют разные факторы, такие как гидролиз ГТФ в составе β-тубулина, или некоторые препараты химиотерапии рака (таксол, винбластин, и др.). Последние оказывают влияние на динамику сборки микротрубочек и останавливают процесс клеточного деления в профазе-прометафазе. Молекулярные механизмы действия таких препаратов могут быть изучены in silico методом молекулярной динамики. С целью установить каким образом отличаются механические свойства протофиламентов тубулина, связанного с ГТФ, ГДФ и ГДФ+таксол, мы изучили конформационную подвижность ГТФ-, ГДФ тубулинов и ГДФ тубулинов с таксолом in silico методом молекулярной динамики. Важным усовершенствованием по сравнению с предыдущими расчетами динамики протофиламентов ГТФ- и ГДФ тубулина было использование новых данных работ (Manka S.W., Moores C.A. Nat Struct Mol Biol. 2018; Zhang R et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018), впервые определивших структуры тубулинов, связанных с ГДФ и негидролизуемым аналогом ГТФ в составе 13-протофиламентных микротрубочек. С использованием разработанной нами методики анализа конформации протофиламентов тубулина (Fedorov et al., Plos Comp. Biol. 2019), основанной на вычислении модифицированных углов Эйлера, было показано, что добавление таксола приводит к изменениям как на внутри-, так и на междимерном интерфейсах. Было оценено изменение как величины изгибной жесткости, так и направления изгиба в присутствии таксола. Работа выполнена с использованием оборудования Центра коллективного пользования сверхвысокопроизводительными вычислительными ресурсами МГУ имени М.В. Ломоносова при поддержке грантом РНФ, проект № 22-74-00119.
|
