English
!

Доклады

Влияние мутаций NMDA рецептора на функционирование нейронных сетей гиппокампа

Аксенова С.В., Батова А.С., Бугай А.Н., Душанов Э.Б.

Лаборатория радиационной биологии, ОИЯИ, Россия, 141980, Дубна, Жолио Кюри, 6, тел. 216-2119, dushanov@jinr.ru

Ионотропный рецептор глутамата NMDA (N-метил-D-аспартат) играет ключевую роль в регуляции синаптической пластичности, обучении, формировании различных видов памяти. Его структура образована парой глицин-связывающих субъединиц GluN1 и парой глутамат-связывающих субъединиц GluN2, имеющих различные изоформы (GluN2A-GluN2D). В целом ряде исследований выявлена тесная связь нарушений работы генов, кодирующих данные субъединицы, с различными нейродегенеративными заболеваниями [1], а также последствиями действия радиации [2]. Целью настоящей работы является изучение связи структурных особенностей мутантных форм NMDA-рецептора с его функциональной активностью при работе нейронных сетей гиппокампа.

Нами использовались несколько вариантов нативной структуры рецептора NMDA, отличающихся композицией субъединиц GluN2A и GluN2B в составе тетрамера [3,4,5]. Кроме того, анализировались структуры с одной или несколькими видами точковых мутаций на GluN2 субъединице. Моделирование активации полноатомной структуры рецептора методом молекулярной динамики проводилось на базе пакета NAMD 2.13 с использованием силового поля Charmm27. Далее вычислялась проводимость ионного канала по данным пакета HOLE, а также анализа связывания ионов Mg2+. Полученные данные использовались в модели нейронной сети областей CA1-CA3 гиппокампа в пакете NEURON. По характеру активности нейронной сети и соответствующей электроэнцефалограмме можно судить об эффекте конкретного типа мутантной структуры. Модельный подход был успешно опробирован на известных из эксперимента эффектах от мутаций в трансмембранном домене, приводящих к эпилептическим расстройствам. Полученные результаты могут быть применены при выявлении причин нейродегенеративными заболеваний, а также оценке возможных когнитивных нарушений, возникающих в результате воздействия радиации и других негативных факторов внешней среды.

1 Burnashev N., Szepetowski P. NMDA receptor subunit mutations in neurodevelopmental disorders // Curr. Opin. Pharmacol. 20, 2015, 73-82.

2. Shi L. et al Spatial learning and memory deficits after whole–brain irradiation are associated with changes in NMDA receptor subunits in the hippocampus // Radiat. Res. 166, 2006, 892-899.

3. Chia-Hssueh Lee, et al. NMDA receptor structures reveal subunit arrangement and pore architecture // Nature 511, 2014, 191-197.

4. Furukawa H. et al Subunit arrangement and function in NMDA receptor// Nature 438, 2005, 185-192.

5. Lu W. et al Cryo-EM structures of the triheteromeric NMDA receptor and its allosteric modulation // Science 355, 2017, 1282.

© 2004 Дизайн Лицея Информационных технологий №1533