English
!

Доклады

Разработка новых систем транспорта, основанная на положительно заряженных трансмембранных каналах

Касумов Х.М.

Баку, Ф. Хойского, 98, Азербайджан

Разработка новых эффективных систем селективного транспорта ионов и органических соединений в клетки является одной из важнейших задач клинической медицины. Патологические процессы, возникающие в организме человека, в первую очередь приводят к нарушению функционирования в клеточных мембранах ионных каналов [Ackerman, Clapham, 1997; Nilius, Droogmans, 2001; Huber, Jentsch, 2002]. Известно, что каналы, функционирующие в мембранах мышечных клеток, избирательно транспортируют ионы Na+, K+, Са++, а также определенные субстраты, в частности, моносахара для поддержания процесса гликолиза и окислительного фосфорилирования с целью синтеза богатых химической энергией макроэргических соединений, таких как АТФ, креатин-фосфат и т.д. [Cho et al., 1999; Hille, 2001; MacKinnon, 2003]. Хорошо известно, что при патологических процессах (ишемия, стенокардия, аритмия и инфаркт миокарда) в сердечной мышце резко ингибируется калиевая, кальциевая проницаемость и проницаемость мембран для углеводов [Volkov et al., 2000]. Вследствие этого при патологии усиливается процесс поглощения глюкозы скелетными мышцами, повышается активность мембраносвязанных ферментов, резко возрастет потребность организма в ионах, углеводах и других органических субстратах и поэтому каналы мышечных клеток начинают работать с бoльшей интенсивностью [Duncan et al., 1998]. Однако удельная активность работы нативных каналов лимитирована и, поэтому они не обладают способностью в единицу времени поставлять мышечным клеткам органические соединения в необходимом количестве. Здесь возникает необходимость активизации работы нативных клеточных каналов с помощью экзогенных соединений, способных дополнительно формировать в мембранах мышечных клеток катионселективные каналы. В связи с этим необходимо создание новых систем избирательного транспорта ионов и веществ внутрь клетки с помощью экзогенных переносчиков. Учитывая это, необходимо было подойти к решению данной проблемы комплексно с позиции поиска соединений с известным молекулярным механизмом действия, имеющие высокое сродство к мембранам и образующие в них ионные каналы. К таким веществам относятся мембраноактивные каналообразующие полиеновые антибиотики (ПА) [Ermishkin et al., 1976; Kasumov, 2009]. ПА образуют в липидных и клеточных мембранах структурные каналы молекулярных размеров. В предлагаемом проекте основное внимание сосредоточено на поиске новых транспортных систем с использованием мембраноактивных каналообразующих положительно заряженных молекул ПА. В природе не существует другого класса соединений, кроме ПА, которые формируют в мембранах структурные каналы молекулярных размеров. Мы исследовали ароматический гептаеновый ПА леворин. Несмотря на наличие в химической структуре леворина двух положительных зарядов, он создает в мембранах практически идеальную избирательную проницаемость для катионов. Проведен синтез новых молекул на основе леворина. Являясь каналообразующим соединением, с помощью леворина можно индуцировать в клеточных мембранах мышечных волокон образование дополнительных каналов проницаемости. В своих исследованиях мы обнаружили, что стабильность, биологическая активность и эффективность работы антибиотика в водном растворе зависит не только от химической структуры антибиотика, но и от вида растворителя, в котором предварительно растворяется исходный антибиотик. Так, наибольшая эффективность антибиотиков наблюдается в растворе диметилсульфоксида (ДМСО) [Ibragimova et al., 2002; Ibragimova et al., 2006]. Мы предполагаем, что молекула леворина в комплексе с ДМСО может быть эффективной при патологии сердца. Это предположение исходит из того обстоятельства, что из всех ПА леворин является одним из самых эффективных соединений. Он способен изменять проницаемость мембран при очень малых концентрациях 10-9 – 10-8 М. Встраивая в мембраны леворин и новые синтезированные нами его аналоги можно осуществить трансмембранный перенос ионов и углеводов, столь необходимых при патологии сердца. Создание аналогов леворина необходимо с одной стороны для выяснения вопроса о том, как структурная модификация леворина влияет на физико-химические свойства молекулы в мембранах, а с другой стороны для создания транспортных систем с целью переноса энергозависимых субстратов (ионов калия, кальция, моносахаров) в клетки. Исследование физико-химических характеристик мембран в присутствии леворина и его новых аналогов в комплексе с диметилсульфоксидом могут привести к созданию лекарственных препаратов эффективных при лечении сердечных заболеваний, включая ишемию, стенокардию, аритмию и инфаркт миокарда.

Литература

1. Ackerman M.J., Clapham D.E. Ion channels –basic science and clinical disease // The New England Journal of Medicine, vol. 336, № 22, 1997. Pp. 1575-1586.

2. Cho M.R., Thatte H.S., Silvia M.T., Golan D.E. Transmembrane calcium influx induced by ac electric fields // FASEB J., vol. 13, 1999. Pp. 677-683.

3. Duncan J.M., Hicks A.L., MacDonald J.R., McKelvie R.S., Green H.J., Smith K.M. Muscle performance and enzymatic adaptations to sprint interval training // J. Appl. Physiol., vol. 84, 1998. Pp. 2138-2142.

4. Ermishkin L.N., Kasumov Kh.M., Potseluyev V.M. Single ionic channels induced in lipid bilayers by polyene antibiotics amphotericin B and nystatine // Nature, vol. 262, 1976. Pp.698-699.

5. Hille B. // In: Ion Channels of Excitable Membranes, 3rd Edn., Sinauer Associates, Sunderland, MA. 2001.

6. Hubner Ch., Jentsch Th. Ion channel diseases // Human Molecular Genetics, vol. 11, № 20, 2002. Pp. 2435-2445.

7. Ibragimova V., Aliev D., Alieva I. Biophysical and medicobiological aspects of application of polyene antibiotics in combination with dimethyl sulfoxide // Biophysics, vol. 47, № 5, 2002. Pp. 774-781.

8. Ibragimova V., Alieva I., Kasumov Kh., Khutorsky V. Transient permeability induced by alkyl derivatives of amphotericin B in lipid membranes // Biochim. Biophys. Acta, vol. 1758, 2006. Pp. 29-37.

9. Kasumov Kh.M. The structure and membrane function of polyene macrolide antibiotics. - Moscow, “Nauka”, 2009. Pp. 1-512.

10. MacKinnon R. Potassium channels // FEBS Letters, vol. 555, 2003. Pp. 62-65.

11. Nilius B., Droogmans G. Ion channels and their functional role in vascular endothelium // Physiological Reviews, vol. 81, № 4, 2001. Pp. 1415-1459.

12. Volkov N.I., Nesen E.N., Osipenko A.A., Korsun S.N. - In book: Biochemistry of muscle activity. Kiyev, 2000. Pp. 286-369.

© 2004 Дизайн Лицея Информационных технологий №1533