English
!

Архив публикаций

Тезисы

XX-ая конференция

Оценка мультитаргетности соединений-регуляторов клеточного цикла

Новикова Д.С., Давидович П.Б., Трибулович В.Г., Барлев Н.А., Гарабаджиу А.В., Мелино Дж.

СПбГТИ (ТУ), НИЛ «Молекулярная фармакология», Россия, 190013, г. Санкт-Петербург, Московский пр. 26, dc.novikova@gmail.com ФГБУ НИИ Гриппа, 197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. проф. Попова 15/17 ФГБУН ИНЦ РАН, 194064, Россия, г. Санкт-Петербург, Тихорецкий пр. 4

2  стр. (принято к публикации)

Нутлины – семейство цис-имидазолиновых производных, ингибирующих взаимодействие между MDM2 и онкосупрессором р53. Эти соединения были выявлены с помощью виртуального скрининга библиотеки синтетических химических соединений [1]. В настоящее время Нутлины находятся на стадии клинических испытаний в качестве противоопухолевых препаратов. Среди них Нутлин-3 – первый наиболее мощный и селективный ингибитор MDM2.

Последнее время появляются данные о том, что Нутлин-3 не только участвует в индукции р53-опосредованного апоптоза, но и действует по независимому от р53 пути, также вызывая апоптоз раковых клеток. Было также показано, что Нутлин-3 ингибирует белок Bcl-xL, относящийся к семейству белков-регуляторов апоптоза [2].

Мы предположили, что другие известные ингибиторы MDM2 также могут оказывать перекрестное воздействие. В наше исследование были включены Нутлины, ингибиторы серии MI (спиро-оксоиндольные производные), ингибиторы фирмы Priaxon и миметики α-спирали. В связи с перспективностью мультитаргетной терапии в качестве мишеней нами были выбраны белки MDM2, Bcl-xL, а также MDM4 как негативный регулятор р53, обладающий высокой степенью гомологичности к MDM2, и Bcl-2 в качестве гомолога Bcl-xL, также как и Bcl-xL обладающего антиапоптозным действием. С помощью докинга мы проверили ингибиторы MDM2 на взаимодействие с выбранными мишенями и сравнили их между собой. Основной целью данной работы было сравнение соединений, разработанных в нашей лаборатории, с уже известными лидерами с точки зрения способности ингибировать множественные мишени (MDM2, MDM4, Bcl-xL, Bcl-2). Проведенный компьютерный эксперимент показал, что разработанные нами соединения укладываются в концепцию мультитаргетности и способны успешно конкурировать с лучшими зарубежными образцами.

Работа выполнена при поддержке гранта Правительства РФ №11.G34.31.0069 от 21.10.2011.

Литература

1. Vassilev L.T., Vu B.T., Graves B. In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2 // Science Vol. 303, 2004. Pp. 844–848.

2. Shin J.-S., Ha J.-H., He F. Structural insights into the dual-targeting mechanism of Nutlin-3 // Biochem. Biophys. Res. Commun. Vol. 420, No 1, 2012. Pp. 48-53.



© 2004 Дизайн Лицея Информационных технологий №1533