|
Архив публикацийТезисыXXIX-ая конференцияМеханизмы реакции гидролиза имипенема карбапенемазами L1 и NDM-1ФИЦ "Фундаментальные основы биотехнологии" РАН 1МГУ им. М.В. Ломоносова Борьба с бактериальной резистентностью к β-лактамным антибиотикам на сегодняшний день является одной из самых сложных задач. Превалирующий механизм бактериальной резистентности – экспрессия бактериальных ферментов β-лактамаз, которые инактивируют β-лактамные антибиотики посредством реакции гидролиза. Для разработки новых эффективных лекарственных средств способных противостоять бактериальной устойчивости необходимо четко понимать механизмы инактивации уже известных антибактериальных средств. В данной работе рассмотрен процесс гидролиза антибиотика имипенема из класса карбапенемов металло-β-лактамазами L1 и NDM-1. Из экспериментальных данных известно, что конечным продуктом для обоих ферментов является протонированный по углероду R изомер имипенема, который с течением времени эпимеризуется в S изомер [1]. Остается неясным образуется ли С-продукт R изомер в активном центре или же в результате быстрой таутомеризации в растворе из N продукта. Рассчитанные комбинированным методом квантовой механики/молекулярной механики профили химической реакции демонстрируют, что в случае NDM-1 имеет место образование S изомера С-продукта, но предпочтительным продуктом гидролиза обоих ферментов является N-продукт. Структуры ферментов в каждой стационарной точке профиля потенциальной энергии проанализированы в рамках квантово-топологической теории атомов в молекулах. Но в большей степени возможность образования C-продукта в NDM-1 объясняется наличием альтернативного канала протонирования, в L1 этот канал перекрыт Pro226. Дальнейшее исследование молекулярной динамики N протонированного имипенема в растворе показало, что предпочтительной конформацией является конформация для таутомеризации в R положение. Более того, молекулярная динамика С протонированных продуктов продемонстрировала предпочтительную эпимеризацию R в S, что согласуется с известными экспериментальными данными. Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ (проект № 18-74-10056).
1. Lohans C. T., Freeman E. I., Groesen E., Tooke C. L. et. al. Mechanistic Insights into β-lactamase-catalysed carbapenem degradation product characterisation // Sci. Rep. – 2019. Vol. – 9. – P. 13608-13617. Материалы доклада |