English
!

Архив публикаций

Тезисы

XXV-ая конференция

Молекулярное моделирование механизма ингибирования белка K-Ras-G12C прототипным соединением ARS-853

Кулакова А.М., Хренова М.Г., Немухин А.В.1

Московский государственный университет им. М.В, Ломоносова, Химический факультет, Россия, 119991, Москва, Ленинские горы, 1/3, +7(495)939-48-40, kulakova@lcc.chem.msu.ru

1ИБХФ РАН им. Н.М, Эмануэля, Россия, 119334, Москва, Косыгина, 4

1  стр. (принято к публикации)

Белки семейства Ras участвуют в передаче клеточных сигналов, отвечающих за рост и деление клеток; нарушения в их функционировании характерны для 30% случаев раковых заболеваний у человека. Среди данного семейства наиболее онкогенным считается белок K-Ras, мутации в котором приводят к его постоянному пребыванию в активной форме, что передает раковым клеткам сигнал для роста и размножения. В связи с этим актуальной задачей является поиск соединений способных стабилизировать неактивную форму белка. Наиболее перспективным считается направление поиска соединений, аллостерически связывающихся с ферментом. Однако белки семейства Ras имеют достаточно гладкую поверхность и не содержат энергетически выгодных центров связывания, поэтому на сегодняшний день не существует терапевтических препаратов, способных переводить их в неактивную форму. В недавних исследованиях показано, что белок K-Ras с онкогенной мутацией G12C селективно связывается с соединением ARS-853 в неактивной форме.

В данной работе с помощью методов молекулярного моделирования изучается взаимодействие фермента K-Ras-G12C с прототипным соединением ARS-853. Предложен механизм связывания лиганда с белком с последующим образованием ковалентного комплекса. Расчет свободной энергии связывания ARS-853 с белком проводился методом классической молекулярной динамики с применением метода зонтичной выборки с обменом ограничивающими потенциалами между копиями системы вдоль траектории, реализованном в программном пакете NAMD. Расчет профиля потенциальной энергии реакции присоединения Cys12 к активированной двойной связи ARS-853 проводился с использованием комбинированного метода квантовой и молекулярной механики (КМ/ММ). Квантово-механическая подсистема описывалась в приближении теории функционала электронной плотности в варианте PBE0-D3/cc-pvdz, для описания атомов молекулярно-механической подсистемы использовалось силовое поле Amber. Вычисления проводились с использованием программного пакета NWChem.

Работа выполнена с использованием ресурсов суперкомпьютерного комплекса МГУ имени М.В. Ломоносова при финансовой поддержке РНФ (проект № 14-13-00124-П)



© 2004 Дизайн Лицея Информационных технологий №1533