English
!

Архив публикаций

Тезисы

XXIII-ая конференция

Применение популяционного ФК/ФД моделирования для предсказания эффективности препарата RPH-203, нового ингибитора RANKL

Петухова Т., Метелкин Е., Демин О., Арчуадзе Ш.1, Коноплева Г.1, Колода Д.1, Самсонов М.1

ООО «Институт Системной Биологии СПб Московское отделение», Россия, 119992, г. Москва, Научный проезд, д. 20, стр. 2, тел.: (499) 645-53-36, E-mail: petukhova@insysbio.ru

1ЗАО «Р-Фарм», Москва

1  стр. (принято к публикации)

Моделирование фармакокинетики и фармакодинамики (ФК/ФД) является одним из математических инструментов, используемых при создании лекарственных препаратов. Популяционное ФК/ФД моделирование – подход, обеспечивающий с помощью выбранной модели независимое вычисление ФК/ФД параметров для каждого индивидуума и, вместе с тем, оценку обобщенных значений этих параметров и параметров вариабельности, характеризующих рассматриваемую популяцию. На языке математики популяционная ФК/ФД модель в общем случае представляет собой нелинейную модель со смешанными эффектами (nonlinear mixed-effects model). Популяционное ФК/ФД моделирование используется для анализа данных клинических испытаний, оценки и предсказания эффекта лечения, разработки оптимального дизайна клинических испытаний, подбора оптимальных дозы и режима приема препарата, поиска и анализа корреляций эффекта лекарства с характеристиками пациента (пол, вес, рост и т.п.) для возможности выбора индивидуального режима терапии.

В представленной работе была построена популяционная ФК/ФД модель препарата RPH-203 (ЗАО «Р-Фарм», Россия), ингибитора RANKL – белка, играющего большую роль в стимуляции остеокластогенеза и, тем самым, способствующего развитию костных метастазов. В настоящее время препарат RPH-203 находится на стадии клинических испытаний. Для построения популяционной ФК/ФД модели использовались измерения концентрации препарата и уровней биомаркеров костной резорбции (uNTX, sCTX), полученные в ходе I фазы клинических испытаний RPH-203 на здоровых добровольцах. Кроме того, использовались результаты доклинических исследований по связыванию препарата RPH-203 с RANKL. С помощью построенной модели RPH-203 проведен сравнительный анализ фармакокинетических характеристик и действия RPH-203 и деносумаба (препарат со схожим механизмом действия) для заданных режимов терапии. Популяционная ФК/ФД модель деносумаба реконструирована по литературным источникам. Было показано, что при еженедельном введении RPH-203 в дозировке 40 мг эффективность по снижению доли свободного RANKL будет выше, чем при приеме Деносумаб 120 мг, а при введении RPH-203 в дозе 30 мг – соизмеримо. При предсказании уровня биомаркера uNTX оба лекарства при выбранном режиме приема показали соизмеримые результаты.

Популяционная модель была построена и верифицирована с использованием программы NONMEM 7.3. Анализ и визуализация расчетов были произведены с использованием среды R 3.1.

Работа была выполнена в рамках совместного проекта ООО «Институт Системной Биологии СПб Московское отделение» и ЗАО «Р-Фарм».



© 2004 Дизайн Лицея Информационных технологий №1533