|
Conference publicationsAbstractsXXVI conferenceТеоретическое исследование механизмов кальциевого ответа «ВСЕ-ИЛИ-НИЧЕГО» мезенхимальных стромальных клетокМосковский государственный университет имени М.В. Ломоносова, Физический ф-т, Россия, 119992, ГСП-2, г. Москва, Ленинские горы, МГУ имени М.В.Ломоносова, Дом 1, строение 2 1 pp. (accepted)Мезенхимальные стромальные клетки (MSC) – недифференцированные мультипотентные клетки, обладающие способностью к самовосстановлению. Важным фактором, способным оказать воздействие на пролиферацию данных клеток, является изменения концентрации ионов свободного кальция в цитозоле. Специфическое повышение концентрации кальция может быть индуцировано норадреналином, который активирует ассоциированные с G-белками (GPCR) адренорецепторы. В результате происходит высвобождение Gα-субъединицы, которая, в свою очередь, взаимодействует с фосфолипазой Сβ (PLCβ) плазматической мембраны. Она катализирует производство инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3), диффундирующего впоследствии к эндоплазматическому ретикулуму (ER). При этом происходит связывание со специфичными IP3-рецепторами (IP3R) и открытие кальциевых каналов. В результате происходит резкое увеличение ионов свободного кальция в цитозоле. Как показано в работе П.Д.Котовой и соавторов, кальциевый ответ мезенхимальных стромальных клеток на норадреналин (NA) имеет тип «все-или-ничего»: в ответ на концентрации NA более 125 нМ наблюдается одиночный пик концентрации кальция, в то время как на более низкие концентрации NA ответа нет [1]. Целью настоящей работы является построение достоверной компьютерной модели кальциевой сигнализации в мезенхимальных стромальных клетках при стимуляции норадреналином. Методом исследования является построение компьютерной модели гомогенной системы, описывающей выход кальция из внутриклеточных депо и вход кальция из внеклеточного пространства в ответ на активацию. В качестве основы была взята общая математическая модель кальциевой сигнализации A. Politi et al. [2]. Модель представляет собой систему дифференциальных уравнений, интегрируемых с помощью программы COPASI (COPASI.org). Построенная модель описывает известные экспериментальные данные кальциевой сигнализации при активации MSC норадреналином [1]. При рассмотрении выхода кальция из внутренних депо под действием IP3 наблюдается переход к новому устойчивому состоянию с постоянным значением концентрации ионов кальция в цитозоле. При добавлении в модель положительной обратной связи – активации PLC ионами кальция - были получены следующие результаты: при низкой активности PLС поведение системы качественно не отличается от модели без обратной связи; повышение параметра приводит к появлению осцилляций концентрации кальция в цитозоле; для больших значений коэффициента активности характерен режим быстро затухающих колебаний. При добавлении в модель отрицательной обратной связи в системе может быть реализован как режим осцилляций, так и монотонный переход системы в состояние с постоянной концентрацией кальция. Однако ответ по типу «все-или-ничего» не осуществляется в условиях данных моделей. При добавлении в модель обмена ионами кальция с внеклеточным пространством наблюдается кальциевый ответ типа «все-или-ничего» при наличии отрицательной обратной связи в системе. В результате работы было показано, что специфический кальциевый ответ клеток, действующий по принципу “все-или-ничего” [1] может быть реализован только при наличии отрицательной обратной связи и оттока кальция из цитозоля через внешнюю мембрану.
Литература. 1. Kotova P.D., Turin-Kuzmin P.A. Calcium-induced Calcium Release Mediates All-or-Nothing Responses of Mesenchymal Stromal Cells to Noradrenaline // Biochemistry Volume 8, Issue 1, 2014, p. 82-88 2. Politi A., Gaspers L.D. Models of IP3 and Ca21 Oscillations: Frequency Encoding and Identification of Underlying Feedbacks // Biophysical Journal Volume 90, Issue 9, 2006, p. 3120–3133
|
