|
Conference publicationsAbstractsXXVI conferenceKinetic model of the interaction of the drug eribulin with microtubuleFaculty of Physics, M.V. Lomonosov Moscow State University, Leninskie Gory, Moscow, 119992, Chair of Biophysics, Phone (495)938-25-33, Fax (495)938-25-33, Email: amih199898@gmail.com 1 pp. (accepted)Микротрубочки – внутриклеточные полимеры белка тубулина, необходимые для транспорта, подвижности, деления и поддержания структуры клеток. Ингибирование динамики микротрубочек останавливает деление клеток, в том числе раковых. Одним из новых и перспективных препаратов-ингибиторов тубулина является эрибулин. Известно, что он замедляет рост микротрубочки и подавляет гидролиз тубулин-связанной молекулы гуанозинтрифосфата. Эрибулин связывается с теми концами микротрубочек, которые принято называть плюс-концами, причем всего одной связанной молекулы эрибулина достаточно для получения сильного эффекта на динамику микротрубочки. Молекулярные принципы модулирования динамики микротрубочек такой низкой концентрацией эрибулина, как и низкими концентрациями других ингибиторов, непонятны. Мы поставили перед собой цель теоретически описать возможный механизм воздействия малых концентраций эрибулина на сборку микротрубочек. Для этого мы разработали кинетическую модель динамики микротрубочек в присутствии эрибулина. В нашей модели могли происходить пять видов событий: присоединение димеров тубулина, отсоединение, переключение свойств димеров в результате гидролиза гуанозинтрифосфата в составе тубулина, выпрямление и искривление димеров тубулина. Каждое такое событие характеризовалось определенной константой, все события удовлетворяли предложенной нами схеме, а их последовательность во времени описывалась с помощью метода Монте-Карло. Эрибулин моделировался как модификатор свойств тубулина в месте его связывания. Мы сопоставили поведение модели в присутствии и отсутствии эрибулина с опубликованными данными с целью провести калибровку параметров модели и описать существующие эксперименты. Результаты моделирования позволили теоретически обосновать возможность влияния всего одной молекулы ингибитора на динамику всей микротрубочки и сформулировать ограничения на возможные константы присоединения тубулина к концу микротрубочки для непротиворечивого описания экспериментальных данных. Работа была поддержана грантом РНФ, проект № 17-74-20152.
|
