Conference publications

Abstracts

XXV conference

Dynamics of the ionotropic NMDA receptor with damage of the activating motives

Dushanov E.

Joint Institute for Nuclear Research, Laboratory of Radiation Biology, Russia, 141980 Dubna, Joliot Curie str. 6

Ионотропический рецептор глутамата N-метил-D-аспартат (NMDA) представляет собой гетеротетрамер двух субъединиц -- GluN1 и GluN2. В состоянии покоя (неактивированное состояние) канал рецептора закрыт ионом магния. Активация происходит когда постсинаптическая мембрана деполяризуется и ион, закрывающий канал, удаляется. Одновременно с этим для функционирования рецептора должен поступить в синаптическую щель глутамат. Активация вызывает открытие ионного канала, селективного катионам, что ведёт к притоку в клетку Na⁺ и Ca²⁺, а K⁺ покидает клетку. После обмена ионами рецептор переходит в десенсибилизированное состояние (сниженная чувствительность).

Нами был промоделирован процесс активации лиганд связующего домена (ЛСД) NMDA методом полноатомной молекулярной динамики. В рамках модели построена структура NMDA в состоянии покоя, на базе кристаллической структуры 4TLM из PDB [1]. Целевая модель активированного ЛСД тетрамера была построена на основе кристаллической структуры 2A5T (GluN1) [2] и теоретической модели 1S2S (GluN2B) [3].

В течение всего процесса активации (100 нс моделирования) наблюдали открытие канала трансмембранного домена (ТМД) рецептора NMDA. Получены данные о динамике стробирования рецептора NMDA с учетом вкладов отдельных субъединиц для открытия ионного канала. Определены области субъединиц, способствующие открытию канала, а также обеспечивающие наиболее устойчивое состояние активированного канала. Лиганды D2-M3 при открытии канала наиболее активно выходили наружу. При изменениях C-концевых спиралей M3 эти лиганды способствовали более широкому каналу стробирования, замедлении дезактивации и десенсибилизации. На основе полученных данных также проанализировано свойство проницаемости Ca²⁺ рецептора.

Моделирование полноатомной системы методом молекулярной динамики проводилось на базе пакета NAMD 2.12 при температуре 300 К. СКО ограничение было реализовано с использованием модуля colvars NAMD. Было использовано силовое поле Charmm27.

Литература

1. Chia-Hssueh Lee, et al. NMDA receptor structures reveal subunit arrangement and pore architecture // Nature 511, 2014, 191-197, DOI: 10.1038/nature13548

2. Furukawa H., Singh S.K., Mancusso R. and Gouaux E. Subunit arrangement and function in NMDA receptor // Nature 438, 2005, 185-192, DOI:10.1038/nature04089

3. Tikhonova I.G., Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S. and Bachurin S.O. Structural basis for understanding structure-activity relationships for the glutamate binding site of the NMDA receptor // J.Med.Chem, 45, 2002, 3836-3843.

• view as PDF (in Russian) (PDF)