Русский
!

Conference publications

Abstracts

XXV conference

Modelling of an interaction of 17(20)Z- and 17(20)E-pregna-5,17(20)-dien with human androgen receptor

Щербаков К.А., Веселовский А.В., Щербинин Д.С.

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича» Россия, 11921, г. Москва, ул. Погодинская д.10 стр. 8

1 pp. (accepted)

Рак простаты является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний среди мужчин в развитых странах. Рост раковых клеток стимулируется андрогенными гормонами, поэтому одно из основных направлений терапии рака предстательной железы основано на ингибировании синтеза андрогенов (основная мишень - цитохром Р450 17А1) или их взаимодействия с андрогенным рецептором (АР).

Андрогенный рецептор относиться к суперсемейству ядерных рецепторов и является типичным лиганд-зависимым фактором транскрипции. В составе рецептора выделяют три основных домена: N-концевой домен (NTD), ДНК-связывающий домен (DBD) и лиганд-связывающий домен (LBD).

Основной мишенью при разработке новых антиандрогенов является LBD АР. Связывание лиганда (тестостерона или дигидротестостерона) с LBD андрогенового рецептора приводит к диссоциацию комплекса АР-HSP90 (форма существования неактивного АР), димеризацию рецептора, транслокацию активированного димера в ядро и его связывание с промоторным участком гена-мишени. Антогонисты андрогенного рецептора по своей химической природе делятся на две группы: нестероидные и стероидные. Стероидные являются производными тестостерона или дигидротестостерона, модифицированными по С17-атому стероидного D-кольца: гидроксильная группа при С17 заменяется на какой-либо массивный заместитель.

В ИБМХ РАМН был синтезирован ряд новых производных 17(20)Е-прегна-5,17(20)-диена, которые по своей структуре могли быть потенциальными лигандами AR человека. Для оценки возможности данных соединений взаимодействовать с АР нами в пакете Vina Autodock был проведён докинг этих соединений в лиганд-связывающий домен человеческого андрогенного рецептора. Расчёты показали, что молекулы этих веществ располагаются в лиганд-связывающем кармане весьма близко к природными лигандам: стероидные фрагменты ориентируются одинаково, сохраняются ключевые гидрофобные взаимодействия и водородные связи. Стабильность полученных в ходе докинга комплексов была подтверждена при помощи молекулярной динамики (MD) в пакете AMBER9. При помощи метода MM-GBSA были получены значения свободных энергий связывания лигандов с LBD андрогенного рецептора, что позволило рекомендовать некоторые из потенциальных антагонистов для экспериментальной проверки.



© 2004 Designed by Lyceum of Informational Technologies №1533